世界領(lǐng)先的阿爾茨海默氏癥理論在重大藥物試驗失敗后陷入危機

20世紀初，精神病學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）成為第一個注意到奇怪的團塊和纏結(jié)在一個死于癡呆的人的大腦中。

這些β淀粉樣蛋白束從此成為導(dǎo)致什么的主導(dǎo)假設(shè)阿爾茨海默氏癥疾病。而且，盡管幾十年來的研究都失敗了，但尋找清除它們的方法仍然是一種癡迷。

現(xiàn)在，在兩項試驗中，一種旨在根除這些粘性斑塊的藥物未能保存早期阿爾茨海默病患者的認知能力與接受安慰劑.

單克隆抗體甘替尼尤單抗確實顯著減少大腦中β淀粉樣蛋白的含量如預(yù)期，但這并沒有轉(zhuǎn)化為認知功能的改善。

“在早期阿爾茨海默病患者中，使用gantenerumab導(dǎo)致116周時淀粉樣斑塊負荷低于安慰劑，但與較慢的臨床衰退無關(guān)，”研究人員報道在他們涵蓋兩項藥物試驗的論文中。

這些結(jié)果是在淀粉樣蛋白假說達到其歷史上的關(guān)鍵時刻時得出的——制藥公司有爭議地贏得了基于以下基礎(chǔ)的抗淀粉樣蛋白藥物的批準證據(jù)薄弱.

它也緊隨其后爆炸物調(diào)查科學(xué)這給一項早期的淀粉樣蛋白研究帶來了懷疑。

在每次 Gantenerumab 試驗，來自 30 個國家的近 1,000 名老年人被隨機分配每隔幾周接受 gantenerumab 注射或安慰劑，持續(xù)約兩年。

他們的認知能力是使用臨床癡呆評定量表-盒子總和 （CDR-SB） 以 0 到 18 的分數(shù)來衡量的。

“根據(jù)個人的觀點，迄今為止的抗體試驗結(jié)果要么增強了對這種治療方法及其臨床意義的信心，要么支持一種觀點，即效果很小，不可靠，幾乎無法區(qū)分沒有效果，”南加州大學(xué)精神病學(xué)教授Lon Schneider說。寫在鏈接的社論中。

令人驚訝的是，當FDA快速跟蹤另外兩種具有類似機制的藥物時，gantenerumab沒有顯示出任何益處，寫Schneider，他還指出了gantenerumab為期兩年的試驗的可能性太短了顯示對患者的益處，或者通過將試驗分為兩項獨立的研究（GRADUATE I 和 II），其影響是淡化.

阿杜卡努單抗和來卡奈單抗FDA加速批準了它們，因為它們從大腦中清除了β淀粉樣蛋白。

與gantenerumab一樣，這兩種藥物含有合成的抗體那與β淀粉樣蛋白結(jié)合在大腦中，這被認為會標記它們以供免疫系統(tǒng)清除。

但是有還爭議周圍是否阿杜卡努單抗和來卡奈單抗對患者有意義的好處。

aducanumab對減緩認知能力下降的影響臨床試驗是混合,一項試驗顯示出效果，而另一項試驗未能顯示出臨床益處.

在一個臨床試驗，阿爾茨海默氏癥患者服用lecanemab后經(jīng)歷了認知能力下降減少 27%比安慰劑組超過 18 個月。但是，在 0 到 18 的范圍內(nèi)，兩組之間的差異只是0.45點，其中可能太小，無法對患者的生活產(chǎn)生有意義的影響.

也有對三人死亡表示擔(dān)憂來自 lecanemab 研究中的腦出血和癲癇發(fā)作。估計每年的成本為 26,500 美元，它是一些專家不清楚這種藥物是否值得冒險。

我們花了一個多世紀的時間思考淀粉樣斑塊在阿爾茨海默病中的作用。這是否會為急需治療的患者和家庭帶來回報還有待觀察。

兩項試驗的結(jié)果報告在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》.

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