胃潰瘍細(xì)菌可能是對抗阿爾茨海默病的意外盟友

世界上每三秒鐘就有一個(gè)人患上癡呆癥。阿爾茨海默病疾病是最常見的癡呆形式，占兩者之間60% 和 70% 的所有病例.

盡管科學(xué)家們在了解這種疾病方面取得了重大進(jìn)展，但仍然沒有治愈方法。這部分是因?yàn)榘柎暮Ｄ∮卸喾N原因，其中許多是仍未完全理解.

人們普遍認(rèn)為在阿爾茨海默病中起核心作用的兩種蛋白質(zhì)是淀粉樣蛋白-β 和 tau 蛋白.β 淀粉樣蛋白在腦細(xì)胞外部形成粘性斑塊。這會(huì)破壞神經(jīng)元之間的通信。

Tau 蛋白在腦細(xì)胞內(nèi)積累，在那里扭曲成纏結(jié)。這最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些斑塊和纏結(jié)是阿爾茨海默病的標(biāo)志性特征。

這種理解稱為淀粉樣蛋白假說，幾十年來一直影響著研究，并導(dǎo)致了旨在從大腦中清除淀粉樣蛋白的治療方法。單克隆抗體藥物近年來已為此目的獲得批準(zhǔn)。

但它們只在疾病的早期階段起作用。它們不能逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的損傷，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，例如腦腫脹和出血。最重要的是，它們只針對 β 淀粉樣蛋白，而 tau 蛋白則不進(jìn)行治療。

但出乎意料的是，我和我的同事最近發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，來自幽門螺桿菌– 一種以引起胃潰瘍而聞名的細(xì)菌 – 可以阻斷β 淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的毒性積聚.

這一意外發(fā)現(xiàn)可能為對抗阿爾茨海默病指明了新的策略。

我們的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)非常不同的問題。我們最初是在研究如何幽門螺桿菌與其他微生物相互作用。一些細(xì)菌形成稱為生物膜的保護(hù)群落，它依賴于淀粉樣蛋白組裝體（結(jié)構(gòu)類似于大腦中形成的斑塊）作為結(jié)構(gòu)支架。

這讓我們想知道：可以幽門螺桿菌通過干擾人類的淀粉樣蛋白組裝來影響細(xì)菌生物膜？

我們將注意力轉(zhuǎn)向了一家知名的幽門螺桿菌稱為 CagA 的蛋白質(zhì)。雖然已知蛋白質(zhì)的一半會(huì)在人體細(xì)胞中觸發(fā)有害影響（稱為 C 端區(qū)域），但另一半（蛋白質(zhì)的 N 端區(qū)域）可能具有保護(hù)特性。

令我們驚訝的是，這種稱為 CagAN 的 N 端片段顯著減少了細(xì)菌物種中細(xì)菌淀粉樣蛋白和生物膜的形成大腸桿菌和假單胞菌屬.

受到這些結(jié)果的鼓舞，我們測試了相同的蛋白質(zhì)片段是否可以阻止人淀粉樣蛋白-β 蛋白的積累。

為此，我們在實(shí)驗(yàn)室中孵育了 β 淀粉樣蛋白分子：一些分子用 CagAN 處理，而另一些則保持正常。然后，我們使用熒光讀數(shù)儀和電子顯微鏡跟蹤淀粉樣蛋白的形成。

我們發(fā)現(xiàn)，在測試期間，處理過的樣品形成的淀粉樣蛋白團(tuán)塊要少得多。即使在非常低的濃度下，CagAN 也幾乎完全阻止了 β 淀粉樣蛋白聚集體的形成。

為了了解 CagAN 的工作原理，我們使用了核磁共振（這使我們能夠查看分子如何相互作用）來檢查蛋白質(zhì)如何與 β 淀粉樣蛋白相互作用。

我們還使用計(jì)算機(jī)建模來研究可能的機(jī)制。值得注意的是，CagAN 還阻斷了 tau 聚集——表明它作用于與阿爾茨海默病有關(guān)的多種毒性蛋白。

阻斷疾病

我們的研究表明，來自幽門螺桿菌蛋白質(zhì)可以有效阻斷與阿爾茨海默病有關(guān)的兩種蛋白質(zhì)的積累。這表明細(xì)菌蛋白——或以它們?yōu)樗{(lán)本的藥物——有朝一日可能會(huì)阻斷阿爾茨海默病的最早跡象。

更重要的是，其益處可能不僅限于阿爾茨海默病。

在其他實(shí)驗(yàn)中，相同的細(xì)菌片段阻止了IAPP 應(yīng)用程序（一種參與 2 型的蛋白質(zhì)糖尿病） 和α-突觸核蛋白（鏈接到帕金森氏癥疾?。Ｋ羞@些情況都是由有毒淀粉樣蛋白聚集體的積累驅(qū)動(dòng)的。

單個(gè)細(xì)菌片段可以干擾如此多的蛋白質(zhì)，這表明其令人興奮的治療潛力。盡管這些情況會(huì)影響身體的不同部位，但它們可能通過淀粉樣蛋白之間的串?dāng)_聯(lián)系在一起——CagAN 可以幫助破壞這種共享機(jī)制。

當(dāng)然，重要的是要明確：這項(xiàng)研究仍處于早期階段。我們所有的實(shí)驗(yàn)都是在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行的，還沒有在動(dòng)物或人類中進(jìn)行。盡管如此，這些發(fā)現(xiàn)還是開辟了一條新的道路。

我們的研究還揭示了 CagAN 如何阻止淀粉樣蛋白-β 和 tau 形成淀粉樣蛋白聚集體的潛在機(jī)制。

CagAN 做到這一點(diǎn)的方法之一是防止蛋白質(zhì)聚集在一起形成團(tuán)塊。它們還可以防止小的、過早的淀粉樣蛋白聚集體的形成。未來，我們將繼續(xù)進(jìn)行詳細(xì)的機(jī)制研究，并在動(dòng)物模型中評估其效果。

這些結(jié)果也引發(fā)了一個(gè)問題：可以幽門螺桿菌長期以來只被視為有害的，也有保護(hù)性的一面？一些研究暗示了幽門螺桿菌感染和阿爾茨海默病，但關(guān)系尚不清楚。

我們的發(fā)現(xiàn)為這一討論增加了一個(gè)新的層次，表明幽門螺桿菌實(shí)際上可能會(huì)干擾導(dǎo)致阿爾茨海默病的分子事件。

這意味著在未來，我們可能需要采取更精確和個(gè)性化的方法。而不是旨在消除幽門螺桿菌完全使用抗生素，在不同的生物學(xué)背景下，了解細(xì)菌的哪些部分是有害的，哪些部分實(shí)際上可能是有益的，這可能更為重要。

隨著醫(yī)學(xué)繼續(xù)朝著更高的精度發(fā)展，目標(biāo)可能不再是消滅每一種微生物，而是了解其中一些微生物如何與我們合作，而不是對我們不利。

陳戈飛副教授卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院

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