帕金森病的發(fā)現(xiàn)表明我們已經(jīng)有了 FDA 批準(zhǔn)的治療方法

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種稱為 Aplp1 的細(xì)胞表面蛋白如何在傳播負(fù)責(zé)帕金森氏癥來(lái)自大腦中細(xì)胞間的疾病。

令人鼓舞的是，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了癌癥靶向另一種稱為滯后 3– 它與應(yīng)用膠1– 阻止小鼠的傳播，表明可能已經(jīng)存在潛在的療法。

在最近的論文，一個(gè)國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)描述了這兩種蛋白質(zhì)如何協(xié)同工作以幫助有害α-突觸核蛋白蛋白質(zhì)團(tuán)塊進(jìn)入腦細(xì)胞。

“現(xiàn)在我們知道了Aplp1和Lag3如何相互作用，我們有了一種新的方法來(lái)理解α-突觸核蛋白如何促進(jìn)帕金森病的疾病進(jìn)展，”約翰霍普金斯大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家毛曉波說(shuō)6 月。

“我們的研究結(jié)果還表明，針對(duì)這種與藥物的相互作用可以顯著減緩帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展?！?/p>

超過(guò) 850 萬(wàn)人全球都有帕金森氏癥，第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病后阿爾茨海默病.

作為一種進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，通常只有在出現(xiàn)癥狀時(shí)才能診斷出來(lái)，包括震顫、僵硬、平衡問(wèn)題、言語(yǔ)困難、睡眠模式紊亂和心理健康問(wèn)題。這種疾病目前無(wú)法治愈，這意味著患者最終可能會(huì)難以行走或說(shuō)話。

帕金森病的癥狀主要是由于大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死亡或受損引起的黑質(zhì)，一個(gè)參與精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制的區(qū)域。這被認(rèn)為是由路易體，它們是異常的蛋白質(zhì)團(tuán)塊，主要由在神經(jīng)元之間移動(dòng)的錯(cuò)誤折疊的 α-突觸核蛋白組成。

α-突觸核蛋白通常維持神經(jīng)元之間的功能性通訊，但當(dāng)它變得錯(cuò)誤折疊和不溶時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。也就是說(shuō)，確定這是否是帕金森病的原因或癥狀很難。

過(guò)去的學(xué)習(xí)在鼠標(biāo)上發(fā)現(xiàn) Lag3 與 α-突觸核蛋白結(jié)合并在神經(jīng)元中傳播帕金森病病理。雖然刪除 Lag3 會(huì)顯著阻礙這一過(guò)程，但它并不能完全阻止它，這表明另一種蛋白質(zhì)也與神經(jīng)元吸收錯(cuò)誤折疊的 α-突觸核蛋白有關(guān)。

“我們之前的工作表明，Lag3 并不是唯一幫助神經(jīng)元吸收 α-突觸核蛋白的細(xì)胞表面蛋白，因此我們?cè)谧罱膶?shí)驗(yàn)中轉(zhuǎn)向了 Aplp1，”說(shuō)約翰霍普金斯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家 Valina Dawson。

科學(xué)家們對(duì)缺少 Aplp1 或 Lag3 或兩者兼而有之的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行了測(cè)試。他們發(fā)現(xiàn) Aplp1 和 Lag3 都可以獨(dú)立地幫助腦細(xì)胞吸收有害的 α-突觸核蛋白，但它們一起顯著增加攝取。

當(dāng)小鼠同時(shí)缺少 Aplp1 和 Lag3 時(shí)，進(jìn)入健康腦細(xì)胞的有害 α-突觸核蛋白減少了 90%，這意味著與僅缺失一種蛋白質(zhì)相比，在兩種蛋白質(zhì)缺失的情況下被阻斷了更多數(shù)量的有害蛋白質(zhì)團(tuán)塊。

研究人員給正常小鼠服用了這種藥物納武利尤單抗/relatlimab，一種含有 Lag 的黑色素瘤藥物3抗體，并發(fā)現(xiàn)它還阻止了 Aplp1 和 Lag3 的相互作用，再次幾乎完全阻止了神經(jīng)元中致病 α-突觸核蛋白團(tuán)塊的形成。

“抗 Lag3 抗體成功地阻止了 α-突觸核蛋白種子在小鼠模型中的進(jìn)一步傳播，并且由于 Aplp1 與 Lag3 密切相關(guān)，因此表現(xiàn)出比 Lag3 耗竭更好的療效，”說(shuō)約翰霍普金斯大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家 Ted Dawson。

下一步將在帕金森病和阿爾茨海默病的小鼠模型上測(cè)試 Lag3 抗體——其中研究指出滯后3也作為目標(biāo)。

該研究已發(fā)表在自然通訊.

本文的早期版本發(fā)表于 2024 年 6 月。

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